戈谢病

流行病学：本病在世界各地均有报道，发病率为1/10万～1/40万。有些群体发病率很高，如在Ashkenazic犹太人群中发病率为1/450，大约1/10为基因携带者。非犹太人群发病率1/40万，携带者约1/100。瑞典北方北极圈内的隔离群体中发病也较高。国内自1948年首例报告以来，已有不少病例报道，粗略统计约有百例。河北、山东、河南及辽宁报道的较多。另对产前诊断、酶替代治疗、基因型与表型相关性也有报告。

病因：GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。

发病机制：溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与回收系统。内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。

    溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。

    葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280µg，而GD患者可高达3～40.5mg。生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)，其反应式如下：

    GC H₂0ceramide glucose

    脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和肌肉等各种组织。由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。

    戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如Ashkenzi犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W；2例Ⅱ型均为F213I/L444P；3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。

临床表现：本病分为3型：

    1.成年型  是较多见的1型，无神经病变。发病可始于任何年龄，病程缓慢发展。开始感觉无力，有轻微的出血倾向，或有骨骼钝痛。面部出现黄褐斑样色素，其他部位色素呈弥漫或斑片状，好发于暴露部位。胫前色素有时呈条纹状。晚期皮肤增厚，色素加深。腿部皮肤光亮或伴小的溃疡，角膜旁的球结膜可见楔形色素斑，稍凸起，自角膜缘伸向内眦或外眦。多数患者有贫血和肝脾肿大，Gaucher细胞浸润骨质可使骨质疏松或灶性骨质破坏导致骨骼畸形或脊柱萎陷。血象化验呈全血性减少。

    2.婴儿型  系急性神经病变型，较少见，约占全部病例的10%左右。常于6个月内发病，死于2岁内，发病越早预后越差。神经系统症状常是突出的表现如颈强直、角弓反张、四肢强直等。进行性知觉丧失，淡漠。肺部严重受累时有咳嗽、呼吸困难等。此外有肝、脾肿大，发热和恶病质，常死于继发感染和衰竭。无特殊皮损表现。

    3.幼儿型  系慢神经病变型。神经系统症状突出，最后也死亡。

鉴别诊断：本病应与下列疾病作鉴别。

    1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症)  见于婴儿，且肝、脾也肿大，但此病肝大比脾大明显；中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别。

    2.某些代谢性疾病  如脂质贮积病中的GM₁神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM₁神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。

    3.具有肝脾肿大的疾病  如血液病中的白血病、霍奇金病、汉-许-克病(Hand-Schüller-Christian disease)、重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症。另外，尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。

    4.具有戈谢细胞的疾病  戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。

治疗：无特殊疗法，一般为对症处理。在神经系统严重受损之前进行骨髓移植虽然死亡率较高(20%～50%)，但一旦移植成功将能使神经系统的损害停止发展。补充酶疗法可以显著改善成年型患者的临床表现，但费用十分昂贵。有明显脾功能亢进而骨髓未遭破坏时可考虑脾切除。X线放疗能减轻受累骨的疼痛症状。

预后：

    Ⅰ型GD进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，惟生长发育落后。GBA替代治疗效果显著，预后最好。Ⅰ型GD脾切除后，肝和骨髓中GC蓄积加快，故可早期死于肺和肝功能障碍，感染出血等。

    Ⅱ型GD多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。

    Ⅲ型GD多由于神经系统症状较重，死于并发症。由于GBA的应用，预后有较大的改观。

预防：遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是优生的重要措施。本症确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。

    羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。

    绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病，孕妇可及时选择人工流产，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。

    产前诊断的先决条件是对先证者做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测。尤其产前基因诊断，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接检测出基因缺陷外，其他连锁分析方法都以临床诊断为前提。原因就是某些遗传病存在遗传异质性，同样的疾病表型可由多个基因座突变引起，例如肌营养不良症，较常见的是DMD/BMD，但还有其他基因突变可导致肌营养不良。如果临床诊断不准确，用A病的多态性位点进行B病的基因诊断，势必被引入歧途，导致诊断错误。其次还要避免样品污染，胎儿材料中母源DNA的污染不容忽视。血性羊水常是导致诊断错误的根源之一，严重的血性羊水一定要通过培养去除孕妇的白细胞。绒毛采集后，一定要在倒置显微镜下检查挑选，剔除子宫内膜组织。

    在产前清楚判明胎儿是否患病，有的还可在孕早期做出产前诊断，在优生上具有“预防”的意义。因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生，它不仅是惟一可行的优生措施，而且能减轻家庭及社会的负担，提高人口素质。